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感染过原始株,对 Omicron 免疫反而下降?这个研究吵翻了!

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感染过原始株,对 Omicron 免疫反而下降?这个研究吵翻了!

丁香园 丁香园 11天前 10:48

2022 年 6 月 14 日,Science 发表一篇题为 Immune boosting by B.1.1.529 (Omicron) depends on previous SARS-CoV-2 exposure 的论文。


研究发布后,立刻引发了不少专业讨论和担忧。其中,一个并不常见的免疫学概念被反复提及——抗原原罪。


最新研究说了什么


在聊「抗原原罪」之前,我们先来看看 Science 这篇最新研究讲了什么。

来自英国的研究人员跟踪了一批已经接种过三针 mRNA 新冠疫苗的医务工作者,并监测了他们的免疫反应。

 

研究内容大致分为两部分。


第一部分,研究人员分别跟踪了没有自然感染史、被原始毒株(Wuhan Hu-1,下文皆同)感染、被 Alpha 突变株感染、被 Delta 突变株感染的人群。这些人都接种了三针 mRNA 新冠疫苗。


图源:参考资料 1


随后,研究人员观察了这四个人群对不同突变株的免疫识别情况:在不同的时间点,如接种第二针后以及接种第三针后,分别抽取血样来分析针对各个病毒株的中和抗体、记忆 B 细胞以及 T 细胞等免疫识别的情况。


结果显示,在接种完三针疫苗后,对各个突变株的免疫识别方面,Omicron 都是相对最弱的,比如中和抗体滴度是最低的。


图源:参考资料 1


这个发现并不意外。实际上,由于免疫逃逸严重,此前不少研究已经显示,疫苗接种者对各突变株的血清中和里,Omicron 一直是滴度最低的。


更有新意的是研究的第二部分:研究人员观测了有各种突变株感染史并接种了三针疫苗最后还是被 Omicron 突破感染的人,以此来观察不同免疫背景会对 Omicron 感染作出怎样的免疫反应。


图源:参考资料 1


而令不少人担忧的结果也正来自这个部分。


图源:参考资料 1


研究比较了四种不同的免疫背景:第一种情况没被感染过,第二种被原始毒株感染过,第三种被 Omicron 感染,最后一种是过去被原始毒株感染后再次被Omicron 感染。所有人群都接种了三针 mRNA 新冠疫苗。


根据研究结果显示,接种三针 mRNA 新冠疫苗再感染 Omicron 后,针对 Omicron 的中和抗体有显著提升,同时,在针对 Alpha、Beta、Gamma、Delta 时,中和抗体也比未感染或只感染原始毒株的要有所增加。

然而,接种三针 mRNA 新冠疫苗后,早期曾感染过原始毒株的人,再感染了 Omicron 后,针对 Omicron 的中和抗体虽然相对未感染或只感染原始毒株的有一定增加,但却要明显低于没有感染过原始毒株只感染了 Omicron 的人群。


上图的部分截图
图源:参考资料 1


原始病毒株的感染史,似乎「干扰」了人体对于 Omicron 感染的常规免疫反应诱导。


论文发表后,这一现象立刻引发了诸多讨论和担忧:难道说,一个曾经感染过新冠的人在面对 Omicron 时,不仅没有获得一定程度的免疫力,免疫反应甚至比没有感染过的人更弱吗?


抗原原罪:新的抗原激活老的免疫

 

为什么会出现这样的情况?这里就要回到开篇我们提到过的免疫学概念——抗原原罪。


抗原原罪(original antigenic sin)也被称作免疫印记(immune imprinting),指的是当免疫系统对某个抗原建立免疫记忆后,再遇到一个类似但稍有不同的新抗原时,会优先激活针对最初抗原的免疫反应。


但是,新的抗原与原始抗原本身还是存在一定区别,因此,这样的受原始抗原「影响」的免疫反在应对新抗原时就不是「最优」的了,故有「原罪」一说。


抗原原罪这个概念最早在流感中被提出。


流感也是突变率非常高的病毒,20 世纪 60 年代时有科学家提出,人体针对流感产生的抗体主要取决于第一次接触的流感病毒株,以后再感染时,哪怕病毒株已经因为突变产生了「抗原漂变」、与原来的病毒株有了差异,人体产生的免疫反应还是以针对最早接触的流感病毒株为主。


抗原原罪现象的产生植根于免疫记忆本身的特点。


以抗体为例,抗体是 B 细胞成熟后针对某个特异的抗原产生的。如果一个抗原是全新的,人体从未接触过,这时就会刺激幼稚 B 细胞(Naive B cell),后者通过识别抗原最后转化成可以产生特异性抗体的成熟 B 细胞,以及记忆 B 细胞。记忆 B 细胞不产生抗体,但可以识别这个抗原,一旦再度遇到该抗原就能迅速分化成浆细胞,大量产生特异性抗体。


无论从免疫反应的速度(如从接触抗原到产生抗体需要的时间),还是免疫反应的强度(如产生的抗体总量)来看,刺激记忆 B 细胞都比刺激幼稚 B 细胞来得更快更强。这也是为什么免疫记忆建立后,再度遇到病原体人体能更快清除,因为这时激活的主要是记忆 B 细胞,不再是从头开始刺激幼稚 B 细胞。


但是,如果再度遇到的抗原与最初建立免疫记忆的抗原有一定差异,这时免疫记忆有存在「帮倒忙」的可能。

 

例如,遇到了新抗原后,如果此时还是原来的记忆 B 细胞被优先刺激,产生的抗体对新抗原不是那么有效,但又因为大量抗体已经形成,新抗原也没法有效刺激幼稚 B 细胞。因此,免疫反应的最终效果可能不如没有过往免疫记忆,直接刺激幼稚 B 细胞,形成更有针对性的抗体。

 

不仅是 B 细胞为代表的体液免疫,以 T 细胞为代表的细胞免疫也存在抗原原罪现象。


抗原原罪带来的实际影响因病原体的不同而有所区别:是只有记忆 B 细胞被刺激,还是记忆 B 细胞被优先刺激但仍有一部分新的幼稚 B 细胞可以被激活?针对过往抗原的抗体,对新的抗原是完全无效,还是仍有一定作用?这些差异都会影响抗原原罪的最终影响。


截至目前,抗原原罪已被认为与登革热病毒、流感病毒、HIV 病毒有关。


一个可能的例子是 1918 年 H1N1 西班牙流感大流行,当时,分年龄阶段的死亡率在 28 岁段达到峰值。而这个年龄段对应的出生年份是 1980 年,彼时正是 H3Nx 俄罗斯流感大流行时期。


有推测认为,之所以在 28 岁出现死亡率峰值,这是因为这个年龄段的人群在幼儿时期对 H3Nx 产生了强大的免疫记忆,到了二十多年后,再次暴露于 H1N1 时,新的抗原激活了老的免疫,但产生的免疫应答无法很好地抵御 H1N1,因此死亡风险增加。


图源:参考资料 14


另一个较为特别的例子是登革热。


登革热病毒有四个主要的血清型。只要感染过其中一种,或者如果以一种血清型的病毒制作疫苗进行接种,抗原原罪的反应程度就足以强到今后遇到其它任何一个血清型,产生的抗体都是针对最初那个血清型的,而对其它血清型无效。


不仅如此,登革热病毒还有一个现象叫做 ADE。就是当人体内有针对一个血清型的抗体时,这些抗体不仅对其它血清型的登革热病毒无效,后者还能利用这些无效抗体感染免疫细胞而造成更大伤害。


因为抗原原罪加上 ADE,登革热的疫苗研发曾经困难重重,只有做出能一次针对所有 4 个血清型的疫苗才能起到保护作用。虽然现在也有成功的疫苗上市,但被限制在经实验室确认以前感染过登革热并生活在流行地区的目标人群中使用。


而 Science 这篇最新研究引发关注后,也有人提出,这样的数据结果是否并非意味着抗原原罪而是指向 ADE?


实际上,这种观点并不符合实际。


从原理上来说,ADE 需要病毒可以利用非中和抗体侵入人体细胞并在用这种方式进入细胞后造成更大伤害,至今为止,新冠病毒没有观察到这一现象。更为关键的是,我们已经观察到是二次感染以及疫苗接种后,即使遇到了新的突变株免疫记忆仍然带来了非常好的防重症作用。如果有 ADE 现象发生,那么再次感染应该会带来更多重症。


免疫反应程度下降≠免疫失效‍


抗原原罪究竟会给新冠带来哪些变化?又会对我们造成哪些影响?


实际上,像登革热这种抗原原罪现象是非常极端的。

在 Science 这篇最新研究发表后,网络上的一些解读也误把登革热的极端现象视为普遍,错误认为只要有证据表明新冠出现抗原原罪,就意味着既往感染和疫苗接种全都无效了。


实际上,我们前面已经提到过,抗原原罪在不同的病原体之间可能存在程度上的不同,它也可能只是影响免疫反应的程度,而并非让免疫反应完全失效。


有研究曾分析过接种 2009 年 H1N1 大流行流感疫苗后的免疫反应,结果发现,如果在接种这个疫苗前的三个月内接种过季节性流感疫苗,那么针对 H1N1 流感抗体的增加幅度会小一些——这也是一定程度上的抗原原罪效应。


图源:参考资料 5


不过,研究也显示,在接种过季节性流感疫苗的受试者里,也有超过 60% 的人接种完 H1N1 疫苗后针对 H1N1 病毒株的抗体有了超过四倍的增加。虽然不如未接种过季节性流感疫苗的 80% 多,但也不是说因为接种了季节性流感疫苗,再接种 H1N1 疫苗就无效了。


Science 最新论文也是一样,从研究的结果来看,过往自然感染依据其突变株的不同确实导致在同样接种三针疫苗后对各突变株的免疫识别有差异,特别是对 Omicron 这个与过往病毒株差异特别大的突变株。而这一情况也确实指向,新冠的过往感染可能有潜在的抗原原罪现象。

 

但是,我们不能忽略的情况是,目前更多证据表明,过往感染以及疫苗接种对 Omicron 的重症保护作用仍然良好,如卡塔尔一项研究发现,过往感染对有症状的 Omicron 防护有效性为 46.1%,而过往感染的基础上接种三针 mRNA 疫苗,有效性提升到 77.3%。

 

同时,还有一些研究显示,在接种完疫苗后人体对新冠的免疫识别广度也在增加,这个过程会在接种完疫苗后的好几个月里持续发生。


Cell 上的一篇论文就显示,接种完两种 mRNA 疫苗后,虽然中和抗体滴度随时间下降,但中和抗体本身的中和能力却随时间在提升。接种完第三针增强针后,那些能识别包括 Omicron 在内各种突变株的记忆 B 细胞又被迅速激活,产生大量中和效率非常高的抗体:


图源:参考资料 7


而另一篇研究 Omicron 突破性感染后记忆 B 细胞变化的论文则发现,发生突破性感染后,记忆 B 细胞的应对也是非常讲究「策略」,主要扩增了那些识别各突变株的保守区域的记忆 B 细胞。


以上的研究相互佐证:人体对新冠的免疫识别具有高度灵活性,即便最初接触的抗原是原始病毒株或某个突变株,最终的免疫记忆却能有很好的广度。

 

因此,如果有人说新冠疫苗因此无效或既往感染完全没有免疫保护作用,未免言过其实。


针对 Omicron 的疫苗还有用吗?


还有一些人表示了担忧:如果感染了原始毒株后感染 Omicron,人体免疫出现抗原原罪现象,那么,接种过原始毒株疫苗的人再去接种针对 Omicron 设计的疫苗,是否也会存在相似的情况?Omicron 疫苗还会有保护作用吗?

 

要讨论这个问题,我们首先要界定清楚所谓的「保护作用」是什么?是防止感染还是降低重症?

 

对于防止感染来说,难度确实较大,甚至不需要涉及抗原原罪的概念。从多个主流突变株的更替来看,新的主导突变株一个特征是传染力越来越强,潜伏期越来越短。较短的潜伏期意味着从接触病毒到发生感染的时间在变短,那留给人体激活免疫记忆的时间也在缩短。


Omicron 的中位潜伏期在 3~4 天。在这么短的潜伏期内,想要防止感染需要在人体与病毒接触的第一线(如呼吸道)有非常高滴度的中和抗体。但目前来看,这可能不是现有疫苗或自然感染可以做到或长期维持的,因为随时间抗体滴度会自然下降。


对于防止重症来说,目前的证据表明,即使针对原始毒株设计的疫苗,对 Omicron 这类免疫逃逸严重的突变株仍然有非常好甚至是非常持久的保护。


那么,Omicron 版疫苗能否在这个基础上有进一步提高?


从一些最新的疫苗研发进展来看,Omicron 作为抗原仍然可以进一步完善免疫反应。

 

在小鼠试验中,Moderna 新冠疫苗的 Omicron 版相对原始版诱导了更多针对 Omicron 的中和抗体。有趣的是,如果作为基础免疫,Omicron 版疫苗对其它突变株的中和抗体不多,但作为增强针则不会有这个问题。


之前 Moderna 的 Omicron 疫苗在恒河猴中相较原始版并无优势,不少人也在那时提出这是抗原原罪。不过,在后续的小鼠实验中,研究人员发现使用高剂量疫苗时,Omicron 版确实没有优势,但在低剂量时,Omicron 版疫苗作为增强针却能表现出更好的识别广度。这其实也提醒我们每一个研究都有其特殊的实验条件,不应过度夸大一项研究的结论。


综合动物模型中的结论,对于未接种过疫苗的人,直接用 Omicron 版疫苗应对 Omicron 或许还行,但对其它突变株来说未必能提供更好的保护。这意味着多价疫苗或许是更好的选择,比如把 Omicron 版和原始版疫苗结合。


最近,Moderna 就公布了这样一个二价疫苗的加强针临床试验结果。试验显示,采用「原始版+Omicron 版」的二价疫苗作为增强针,对比原始疫苗,Omicron 的中和抗体明显更多:


图源:参考资料 12


注意,其中有过往感染史的人(即图中的 seropositive),接种二价疫苗后针对 Omicron 的中和抗体也有大幅上升,且由于原始疫苗的增强针接种效果。因此 Omicron 版疫苗现在已经有不少证据证明是可行的,而且即使有过往感染史,也不影响其效果。‍


6 月 17 日,WHO 在研究了 Omicron 感染以及 Omicron 版疫苗研发的数据后建议,在现有疫苗完成基础免疫后,可以用 Omicron 版疫苗作为增强针。

 

回归 Science 这项最新研究本身,这篇论文最主要尝试探讨的问题,其实是「过往感染与疫苗接种是如何塑造个体的免疫反应的」。对于人们担忧的抗原原罪等现象,我们不应把单个研究放大到整个真实世界的疫苗实际有效性和自然感染的保护作用问题上。

同时,这项研究的样本量有限,说服力也有限。并且,在针对 Omicron 的中和抗体水平上,虽然既往感染原始株再感染 Omicron 的比只感染了 Omicron 的偏弱,但也比没有感染史或只感染了原始毒株的更高。综合来看,不管既往感染史如何,接种含有 Omicron 的疫苗都可能提供针对 Omicorn 更多的保护。


新冠是否真的存在抗原原罪?抗原原罪的程度如何,会带来哪些影响?都还需要大量免疫学研究、疫苗有效性追踪等数据来验证。这些研究将帮助我们更细致地了解免疫系统是如何对新冠病毒做出反应的,进而启发如何设计更广谱更高效的疫苗。

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