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肿瘤比小鼠还大!没有造假也被撤稿的 Nature 论文做错了什么?

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肿瘤比小鼠还大!没有造假也被撤稿的 Nature 论文做错了什么?

丁香园 丁香园 14天前 13:47

几天前,期刊 Journal of Experimental & Clinical Cancer Research 撤回了一篇同济大学、华东师范大学以及复旦大学共同发表的题为 Curcumin synergizes with 5-fluorouracil by impairing AMPK/ULK1-dependent autophagy, AKT activity and enhancing apoptosis in colon cancer cells with tumor growth inhibition in xenograft mice 的研究论文。


和往常论文撤稿的原因不同,不是什么数据造假,也不是图片误用,而是大家平时可能较少留意的动物伦理问题。事实上,违反动物伦理和福利同样属于学术不端的一种,而因不符合动物伦理而遭到撤稿的文章并不在少数。


有人对实验小鼠的肿瘤体积和人道终点是否得到动物伦理委员会的批准发出质疑(图源:pubpeer)


Nature 撤稿:小鼠的巨大肿瘤


因动物伦理被撤稿的案例最著名的是 2018 年 7 月,顶刊  Nature 撤回一篇高题为 Selective killing of cancer cells by a small molecule targeting the stress response to ROS 的高被引研究论文,结束了一场为期多年的学术争议。


2012 年,这篇论文的作者向 Nature 提交了论文的勘误,更新了部分的图表数据,并上传了实验小鼠的肿瘤照片,这张肿瘤图片一经公布,就引起了巨大的学术争议。


图源:Nature


不难看出,图中的小鼠体内的肿瘤十分巨大,直径远远超过 1.5 cm,作者在 2015 年的一次勘误中也承认了这一问题,这样的肿瘤大小已经严重违背了哈佛大学医学院关于动物实验伦理的规定。


从作者的视角,实验组和对照组小鼠肿瘤生长速度、肿瘤大小差异越大,越能够得到更好的统计结果;但对于实验动物而言,肿瘤生长越大,则意味着越严重的精神和肉体苦痛。显而易见,它们没有得到应有的动物福利和伦理的关照。


2015年,迫于肿瘤图片引发的巨大争议,论文的作者在 Nature 再次发表了勘误,承认论文存在动物伦理的问题,并撤回了部分图片。


图源:Nature


但一些研究人员持续在 pubpeer 上继续发表自己的担忧:Nature 作为期刊行业最受瞩目的领跑者之一,此时的宽大会不会带来日后更多的放纵?随后这篇论文在 2018 年遭到了撤稿。


有研究人员提出:这样的研究结果应该撤稿,因为它的价值值得怀疑(图源:pubpeer)


类似的情况还出现在今年 4 月份被撤稿的另一篇文章中。


2022 年 4 月,期刊 PLoS One 撤回了山西医科大学王晓霞团队发表的题为 Targeted Knockdown of IQGAP1 Inhibits the Progression of Esophageal Squamous Cell Carcinoma In Vitro and In Vivo 的研究论文。撤稿原因中提到,论文中实验小鼠体内的肿瘤体积超过了 2000 mm^3,这样的肿瘤体积并不符合 PLoS  的动物研究政策,故而编辑撤回了这篇文章。


图源:PLoS One


原北大副校长、工程院院士詹启敏教授 2015 年发表在 Journal of Clinical Investigation 的文章 Centrosomal Nlp is an oncogenic protein that is gene-amplified in human tumors and causes spontaneous tumorigenesis in transgenic mice 也曾因实验鼠肿瘤体积过大在 2020 年 7 月遭到知名打假人 Elisabeth Bik 的质疑。


随后詹教授在 pubpeer 上回应称,这项实验在 2003~2004 年左右进行,当时只记录了肿瘤的形成和转移情况,并没有没有测量肿瘤的直径。


图源:pubpeer


3R 原则


实验动物伦理公认遵循的原则为「3R」原则。


  • 替代(Replacement):尽可能采用其他方法而不使用动物进行实验,或者优先使用低等动物而非高等动物进行实验;


  • 减少(Reduction):在不影响科研目的的情况下,尽可能地减少实验动物的使用数量;


  • 优化(Refinement):过改进实验条件,优化实验技术路线,避免或减轻对实验动物造成的痛苦。


指导原则大家都不陌生,那具体不该踩的红线在哪?


2002 年,美国国立卫生院(NIH)提供的实验动物管理指南 ARENA/OLAW IACUC Guidebook(2002)中曾对实验动物实行仁慈终点时实验动物的特征以及安死术可被接受的方法等问题进行明确规定。


译自ARENA/OLAW IACUC Guidebook


上述论文中涉及的实验小鼠成瘤直径的大小准则,在不同研究机构中规定略有不同。一般而言,肿瘤在小鼠体内不能超过 2000mm^3 ,即任何一个维度直径小于20mm;大鼠体内不能超过 4000mm^3,即任何一个维度直径小于 40mm。现在科研界普遍接受的小鼠肿瘤体积最大直径为 15mm。目前,业内普遍接受的小鼠肿瘤最大直径为 15mm。


接种肿瘤细胞数量也应注意。2010 年 5 月发表在期刊 british journal of cancer 的 Guidelines for the welfare and use of animals in cancer research(癌症研究动物福利指南)中说明,动物接种肿瘤细胞数量根据该种细胞特性而定,应为最小体积内最少细胞数,如皮下接种肿瘤细胞数一般为 1~5 百万个/100 μl。


对于原位接种则数量要减少,以避免组织损伤或者渗液,如前列腺可接种细胞数一般为 50000 个/30 μl,大脑可接种细胞数一般为 10~50 000 个/5 μl,腿部的肌肉内肿瘤会影响活动能力,只有在有特殊理由的情况下才使用该部位(例如在该组织中自然发育的肿瘤)。


安死术可被接受的执行方法一项中,各类型动物可接受的麻醉剂种类不尽相同。


译自ARENA/OLAW IACUC Guidebook


今年 1 月 20 日,PLoS One 就因不合理使用麻醉剂及不合理实施安乐死方法,撤回了大连理工大学徐永平团队 7 年前发表的题为 Isolation and characterization of a phiKMV-like bacteriophage and its therapeutic effect on mink hemorrhagic pneumonia 的研究论文。


编辑部提出「尽管水合氯醛被认为是不可靠的麻醉剂,并在已知其被描述为腹膜刺激物的情况下,仍通过腹腔注射给药」。


任重道远


对于实验动物的管理,早在 1988 年,国务院就颁布了《实验动物管理条例》,并前后进行了多次的修订。

 

图源:中国政府网


不仅如此,2006年,科技部也制定了《关于善待实验动物的指导性意见》,要求科研人员善待实验动物,使实验动物免遭不必要的伤害。

 

但《条例》和《意见》的出台,并不意味着大家就都会重视起实验动物伦理和福利的问题。2020 年,一篇发表在期刊《中国比较医学杂志》上的综述梳理了中国当前实验动物福利伦理审查的现状。


图源:文献截图


研究中说明,在 2018 年上半年我国发表的 777 篇与实验动物相关的医学文章中,仅有 82 篇明确说明了实验通过本单位 IACUC 审查,而标准了审批号的只有 14 篇。另外,值得一提的是,有 23 篇注明在动物实验过程中遵守了「3R 原则」。


而另外一个更为直观的例子则是 2015 年,轰动一时的「西安医学院虐待实验动物事件」。


2015 年冬天,西安医学院的楼顶,数只实验用犬已然死去多时,身上还带着着触目惊心的伤口。死去的实验犬周围,一些还活着的实验犬在无助地哀嚎,不知道自己应该何去何从。


图源:中国实验动物学会


几个世纪以来,为了科学研究付出生命的实验动物数不胜数,而正是拜它们的牺牲和奉献所赐,人类对生物医学的探索才能发展到如今的高度。


毫不夸张地说,是它们拯救了成千上万的人。可是,在保障实验动物的福利的话题上,我们依然有很长的路要走。

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